mercoledì 2 gennaio 2013

Mielofibrosi e mieloproliferative croniche: tutte le novità dal meeting ASH 2012

L’ MPN Research Foundation ha pubblicato nei giorni scorsi un report sul meeting ASH 2012, firmato anche quest’anno da  Giovanni Crispino, consigliere scientifico della fondazione.
In primo piano gli aggiornamenti sulla efficacia di Ruxolitinib, presente sul mercato statunitense da oltre un anno (da noi se ne parlerà, se tutto va bene nel 2014).
Anche se non è ancora stato  chiarito se il Ruxolitinib alteri la storia naturale della malattia,.un aggiornamento sulla fase COMFORT III  ha confermato il lieve miglioramento sulla sopravvivenza riportato già  nel meeting ASH 2011. Inoltre, la risposta  al farmaco è durevole e vi è evidenza di riduzioni graduali del carico allelico. Dunque sempre più si confermano riduzione dei sintomi costituzionali, recupero di peso e aumento della sopravvivenza, mentre non è ancora chiaro se il farmaco determini inversione della fibrosi del midollo osseo. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono anemia e trombocitopenia. Tuttavia basse dosi di ruxolitinib possono essere utilizzate per ridurre la milza  anche in pazienti con bassa conta piastrinica (tra 50.000 e 99.000).
Presentati anche  i risultati, anche in questo caso positivi, di uno studio di fase II del  Ruxolitinib nella policitemia, condotto su pazienti resistenti o intolleranti all’ idrossiurea.
Confermati anche da un’estensione dello studio di fase II alcuni effetti positivi sulla mielofibrosi del Cytopia (CYT387), altro inibitore di JAK che aggiungerebbe  agli effetti del Ruxolitinib su sintomi sistemici e riduzione della milza, una discreta risposta (48 %) sull’anemia. E’ necessario tuttavia
uno studio di fase III  per confermare tale  risposta  sull’anemia anemia in un gruppo  di pazienti molto più ampio.
Ancora tra gli inibitori di JAK, il SAR302503 continua a mostrare  risultati promettenti negli studi clinici: riduce la milza e attenua i sintomi costituzionali, ma come effetto collaterale ha un peggioramento dell’anemia. Potrebbe essere però  indicato   per  i pazienti con bassa conta piastrinica.Sono comunque attesi entro il 2013 gli studi di fase III.

Vediamo ora cosa c’è di nuovo sul fronte degli inibitori del percorso  PI3K, collegato ma distinto dal JAK/ STAT.
. In una presentazione, studi pre-clinici hanno dimostrato che una classe di questi composti noti come inibitori  "Pan-PI3K hanno mostrato un buon effetto sinergico  sinergia con il Ruxolitinib. I topi trattati con uno di questi composti, il  GDC0941 insieme a Ruxolitinib hanno mostrato una drastica riduzione del  peso della milza e una diminuzione della crescita di colonie eritroidi endogene (quelli che non si basano sulle  citochine a causa dell’ attivazione  della segnalazione JAK / STAT). Ancora più sorprendente gli effetti della  combinazione tra l'inibitore di PI3K BEZ-235 e il Ruxolitinib nei  campioni primari e in modelli animali di MPN. Questi risultati fanno ritenere altamente probabile l’apertura  della sperimentazione umana  nella combinazione di questi due tipi di inibitori.

Tra gli inibitori di  HDAC -  istone deacetilasi , enzimi che modificano la struttura del DNA e controllano la stabilità di alcune proteine cellulari – sono stati mostrati i risultati di uno studio di fase II sul  Vorinostat che ha normalizzato globuli bianchi e piastrine in molti pazienti e ha anche mostrato una significativa riduzione del carico di  allele. I frequenti effetti collaterali suggeriscono comunque una riduzione delle dosi e, anche in questo caso, una combinazione con gli inibitori di JAK.
Ma grande interesse hanno suscitato i primi  risultati degli studi sulla fibrosi. Promettenti  i risultati emersi da rapporti sugli inibitori dell’ HSP90 una proteina che regola la stabilità delle proteine e che  in modelli animali hanno mostrato di ridurre la fibrosi e del LOXL2 , proteina  implicata nella progressione di vari tipi di  cancro e di fibrosi.
Dalla Promedior è infine stata annunciata l’apertura di una ricerca sull’efficacia del farmaco   sperimentale per la fibrosi polmonare idiopatica PRM151 sulla fibrosi del midollo osseo. Si ritiene che il farmaco funzioni  regolando cellule derivate dai monociti che contribuiscono al processo fibrotico.
Risultati ,anche se modesti, hanno dato anche  gli studi che combinano una bassa dose di pomalidomide con il prednisone corticosteroidi: durante lo studio alcuni pazienti sono diventati indipendenti dalle trasfusioni (e'in corso uno  studio di fase III )
Nuovi scenari hanno aperto infine anche gli studi sulla  telomerasi ,un enzima che ripara le estremità dei cromosomi dopo  la replicazione cellulare. Alcuni studi hanno rivelato un’iperattività di questo enzima nelle cellule tumorali. Attualmente un inibitore specifico, l’Imetelstat  è in sviluppo da parte della  Geron Corporation. Si tratta del primo studio in materia, è in Fase II ed è destinato a  pazienti con ET , refrattari o intolleranti ad una precedente terapia.
Antonella Barone

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